As suas primeiras feuds foram com “Big Cat” Ernie Ladd, Don Leo Jonathan e Blackjack Mulligan. Em 1976, lutou num combate «boxer vs wrestler» contra Chuck Wepner. Quatro anos depois, teve o seu primeiro confronto com Hulk Hogan quando a WWF regressava a Shea. Para além desta rivalidade, teve outra grande feud com Killer Khan que partiu o tornozelo do gigante em 1981. A meio dos anos 1980, o seu peso aumentou drasticamente tendo atingido os 245 kg. Outra grande rivalidade foi com Big John Studd. Andre saiu vitorioso da primeira WrestleMania no Bodyslam Challenge (um concurso para ver se consegue aplicar um bodyslam ao adversário).

Na WrestleMania 2, no ano seguinte, adicionou ao seu recorde de Battle Royals ganhas mais uma, numa famosa Battle Royal que incluía vários atletas da NFL. Em 1987, virou-se definitivamente contra o seu amigo de longa data Hulk Hogan e os dois tiveram uma das melhores rivalidades de sempre no wrestling. Nesse ano teve também Bobby “The Brain” Heenan como seu treinador. Com ele, Andre ganhou o título da WWE. Mas, com uma assistência recorde de 93 173 fãs a assistirem à WrestleMania 3, Andre perdeu contra Hogan, que defendeu com sucesso o seu título num dos combates mais esperados e antecipados de sempre.

O seu último título foi o de Tag Team com Haku, e deteve-o durante cinco meses. Andre faleceu a 27 de Janeiro de 1993, por causa de problemas cardíacos. Alguns meses mais tarde, tornou-se a primeira pessoa a ser celebrada no Corredor da fama da WWE.